Названия:
химическое: 4-(4-метил пиперазин-1-ил метил)- N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил) пиримидин-2-ил амино)фенил]- бензамид метан сульфонат
международное непатентованное: иматиниба мезилат
торговое название: «Иматиниб»
d.прочие противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназ;
е. Код АТХ: L01ХE01)
ЧАСТЬ 1
Физические, химические и фармацевтические свойства и состав лекарственной формы
ДАННЫЕ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AUC |
Площадь под фармакокинетической кривой |
Сmax |
Максимальная концентрация в плазме крови |
CEL |
Хронический эозинофильный лейкоз |
DFSP |
Выбухающая дерматофибросаркома |
GIST |
Гастроинтестинальные стромальные опухоли |
HES |
Синдром гиперэозинофилии |
MDS |
Миелодиспластический синдром |
MPD |
Миелопролиферативные заболевания |
PDGF |
Фактор роста тромбоцитарный |
SCF |
Фактор стволовых клеток |
мг/кг |
миллиграмм на килограмм массы тела |
ОЛЛ |
Острый лимфобластный лейкоз |
ХМЛ |
Хронический миелолейкоз |
1. СОДЕРЖАНИЕ
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2. РЕЗЮМЕ
Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Молекулярная масса 589,7.
Описание: капсулы твердые желатиновые, номер 0, белого цвета.
Состав: активное вещество: иматиниб – 100 мг (в виде иматиниба мезилата),
вспомогательные вещества: кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,
состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин.
Форма выпуска: капсулы 100 мг.
Фармакотерапевтическая группа: Прочие противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназ.
Код АТХ: L01ХE01.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.
Токсикологические свойства
Хроническая токсичность. При длительной терапии существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии).
Канцерогенность. Оценка канцерогенности иматиниба проводилась в двухгодичных исследованиях на лабораторных животных (крысы), получавших препарат в дозах 15, 30 и 60 мг/кг/сутки. Полученные результаты указывают на статистически достоверное сокращение продолжительности жизни самцов и самок, получавших препарат в дозах 30 и 60 мг/кг/сутки соответственно. Новообразования были выявлены в почках (почечные канальцы и почечная лоханка), мочевом пузыре, уретре, железах крайней плоти и клитора, тонком кишечнике, паращитовидных железах, надпочечниках, нежелезистой части желудка.
Мутагенность. Иматиниб не проявил мутагенной активности в ряде тестов, включая тест Эймса, тест на генотоксичность на клетках лимфомы мышей in vitro и микроядерный тест на крысах in vivo. Два промежуточных продукта синтеза иматиниба, содержащихся в готовой субстанции, демонстрируют наличие мутагенных свойств в тесте Эймса.
Влияние на фертильность. Влияния иматиниба на фертильность самцов и самок крыс выявлено не было.
Беременность. Категория действия иматиниба на плод по FDA - D (имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск).
Грудное вскармливание. В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс.
3.ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время иматиниб применяется по следующим показаниям:
для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ХМЛ);
для лечения взрослых и детей, страдающих Рh+ ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации, а также для лечения хронической фазы после неуспешной терапии интерфероном альфа;
для лечения взрослых пациентов, страдающих впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ОЛЛ) в составе химиотерапии;
для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh+ ОЛЛ (как монотерапия);
миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (MDS/MPD) у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста;
системный мастоцитоз (СМ) с отсутствием D816V c-Kit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit у взрослых пациентов;-
гиперэозинофильный синдром и/или хроничeская эозинофильная лейкемия (HES/CEL) у взрослых;
-
неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (DFSP) у взрослых;
-
неоперабельные и/или метастатические стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) у взрослых;
- адъювантная терапия после резекции GIST у взрослых [1].
ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1. ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г.
4.ФИЗИЧЕСКИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, СОСТАВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ
ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Без запаха. Температура плавления 226 °С. Температура горения 410,3 °С. Температура кипения 754,9 °C при 760 мм.рт.ст. Давление паров 6.03E-24 мм.рт.ст. при 25°C [1].
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Химическое название
4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид (и в виде мезилата)
Структурная формула
Брутто-формула
C29H31N7O
Код CAS
152459-95-5
Химическая характеристика
Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7 [2]
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
СОСТАВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ
Состав на одну капсулу
Наименование ингредиента |
Количество |
Предназначение |
Ссылка на нормативный документ по контролю качества |
Иматиниба (в виде иматиниба мезилата) |
100,0 мг |
Активная субстанция |
НД РБ |
Кросповидон |
до содержимого капсулы 300 мг |
связующее и разрыхляющее |
ГФ РБ, т.2 |
| Коллоидный диоксид кремния безводный | скользящее, антистатическое |
||
Магния стеарат |
антифрикционное (смазывающее) |
||
Микрокристаллическая целлюлоза |
наполнитель |
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин.
Упаковка
По 21 капсуле в контурную ячейковую упаковку. 3 или 6 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.
Маркировка.
На контурной упаковке и пачке указывают наименование предприятия-изготовителя и его товарный знак, торговое название лекарственного средства, дозировка и содержание активного ингредиента на одну капсулу, номер серии и срок годности.
На пачке дополнительно указывают адрес предприятия-изготовителя, международное непатентованное название, «Применять по назначению врача», условия хранения, «Хранить в недоступном для детей месте», количество капсул в упаковке и штриховой код.
Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.
Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия хранения
В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25ºС. Список А. Хранить в недоступном для детей месте.
ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1. http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.110189.html
2. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3041.htm
3. ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г.
5 ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
5.1 доклиническая фармакология
Профиль фармакологической активности иматиниба in vivo (на экспериментальных животных)
Обзор данных о фармакологических свойствах иматиниба приведен в работе [1].
Для оценки влияния иматиниба на опухолевый рост были использованы клетки 32D, BCR-ABL–трансформированные, вводимые сингенным мышам [2]. Введение иматиниба в дозах 2,5 - 50 мг/кг, начиная от 1 недели после введения клеток, вызывало дозозависимое противоопухолевое действие. Однако применение его в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно не было эффективным в отношении v-SRC–трансформированных клеток 32D, что указывает на отсутствие у иматиниба способности ингибировать SRC- киназную активность.
Подобные исследования на мышах с использованием клеток KU812, которые представляют собой «человеческую» линию клеток BCR-ABL+, показали, что требуется длительное ингибирование BCR-ABL-киназной активности для достижения максимального противоопухолевого эффекта [3].
Оптимизация схемы лечения до 3 раз в день (при введении в дозе 50 мг/кг, внутрибрюшинно, или 160 мг/кг, перорально) на протяжении 11 последовательных дней, вызывало продолжительную блокаду p210BCR-ABL тирозинкиназы, повышало продолжительность жизни без возникновения опухолей мышей, которым вводили клетки KU812.
При введении иматиниба по той же самой схеме, опухолевые участки начали регрессировать уже спустя 48 часов после начала лечения; ко дню 8 у леченых животных не обнаружено опухолевых участков, которые имели бы измеряемые размеры.
8 из 12 животных прожили без опухолей на протяжении последующих 200 дней наблюдения, тогда как у 4 животных выявлен опухолевый рост в период с 48 по 60 дни.
Противоопухолевый эффект был специфичным для клеток, экспрессирующих p210 BCR-ABL, тогда как торможения роста опухолей не было отмечено у мышей с U937 (линия клеток, отрицательная по BCR-ABL).
ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
Deininger M., Buchdunger E., Druker B.J. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia // Blood. - April 1, 2005. - Vol. 105, no. 7 - P. 2640-2653.
Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. // Nat. Med.. – 1996. – V. 2. – P. 561-566.
le Coutre P., Mologni L., Cleris L., et al. In vivo eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibitor. //J. Natl. Cancer Inst. – 1999. - V.91. -Р 163-168.
Daley G.Q., Van Etten R.A., Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. //Science. – 1990. – V. 247 – P. 824-830.
Zhang X., Ren R. Bcr-Abl efficiently induces a myeloproliferative disease and production of excess interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in mice: a novel model for chronic myelogenous leukemia. // Blood. – 1998. – v.92. – P. 3829-3840.
5.2. Фармакокинетика и метаболизм ИМАТИНИБА у животных
Фармакокинетические исследования показали, что при введении мышам per os иматиниб быстро всасывается. В плазме крови при этом достигаются фармакологически активные концентрации иматиниба. Период полувыведения у мышей после перорального введения - около 1,3 часа [1].
Целью других исследований in vitro и vivo явилось изучение фармакокинетики иматиниба у собак, а также вклада цитохрома P450 (CYP450) в его метаболизм [2].
При введении иматиниба перорально или внутривенно собакам время достижения максимальной концентрации (T макс.) составило 4-9 часов [2].
Средний период полувыведения был 622 + / - 368 мин, а AUC составляло 1256 + / - 809 мкМ / мин после перорального введения [2].
Диапазон C0 после внутривенного введения иматиниба собакам составил 12-24 мкМ. Период полувыведения и AUC после внутривенного введения были 206 + / - 112 мин и 1026 + / - 371 мкМ / мин, соответственно [2].
Ингибирование CYP3A-зависимой активности с использованием крысиных анти-CYP3A антител или кетоконазола показало, что CYP3A12 играет важную роль в метаболизме иматиниба в микросомах печени собаки [2].
ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
Deininger M., Buchdunger E., Druker B.J. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia // Blood. - April 1, 2005. - Vol. 105 no. 7 - P. 2640-2653.
Ishizuka M., Nagai S., Sakamoto K.Q., Fujita S. Plasma pharmacokinetics and CYP3A12-dependent metabolism of c-kit inhibitor imatinib in dogs. // Xenobiotica. - 2007 May. – V. 37, N 5. – P. 503-513.
5.3 ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Максимально переносимая доза при однократном пероральном введении для крыс >600 мг/кг, для мышей BALB/c >500 мг/кг. LD50 для крыс при внутривенном введении >100 мг/кг. Иматиниб не оказывал раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу в опытах на кроликах и морских свинках [1].
Хроническая токсичность. При длительной терапии существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших иматиниб в течение 2 недель, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Гиперплазия желчного протока сохранялась после 4 недель восстановительного периода и была ассоциирована с перибилиарным фиброзом. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших препарат в максимальной дозе в течение 2 недель; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. У крыс нефротоксичность проявилась гиперплазией переходного эпителия почек и мочевого пузыря. Из других побочных эффектов отмечены: тошнота, диарея и миелосупрессия (анемия и нейтропения) [2]. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. Так, у обезьян (яванских макак) прием иматиниба приводил к увеличению частоты рецидивов бессимптомной малярии. Объяснением малярийных рецидивов может служить ингибирование иматинибом тромбоцитарного фактора роста, участвующего в сигнальных путях индукции и экспрессии индуцибельной NO-синтазы [3].
Канцерогенность. Оценка канцерогенности иматиниба проводилась в двухгодичных исследованиях на лабораторных животных (крысы), получавших препарат в дозах 15, 30 и 60 мг/кг/сутки. Полученные результаты указывают на статистически достоверное сокращение продолжительности жизни самцов и самок, получавших препарат в дозах 30 и 60 мг/кг/сутки соответственно. Новообразования были выявлены в почках (почечные канальцы и почечная лоханка), мочевом пузыре, уретре, железах крайней плоти и клитора, тонком кишечнике, паращитовидных железах, надпочечниках, нежелезистой части желудка.
Опухоли не были выявлены в дозах: 30 мг/кг/сутки - в почках, мочевом пузыре, уретре, тонком кишечнике, паращитовидных железах, надпочечниках, нежелезистой части желудка, и 15 мг/кг/сутки - в железах крайней плоти и клитора. Папиллома/карцинома желез крайней плоти и клитора обнаруживались у животных, получавших иматиниб в дозах 30 и 60 мг/кг/сутки, что превышает дозы 400 мг/сутки и 800 мг/сутки, рекомендованные для человека, в 0,5 - 4 раза и в 0,2 - 2,4 раза соответственно. У животных, получавших иматиниб в дозе 60 мг/кг/сутки, были обнаружены аденома/карцинома почечных канальцев, переходно-клеточный рак почечной лоханки, переходно-клеточные папилломы мочевого пузыря и уретры, аденокарцинома тонкого кишечника, доброкачественные и злокачественные опухоли мозгового вещества надпочечников, папиллома/карцинома нежелезистой части желудка [4].
Влияние на фертильность. В исследованиях влияния иматиниба на фертильность самцы крыс получали препарат в течение 70 суток до спаривания, а самки — с 14 суток до спаривания по 6-й день беременности. У крыс, получавших иматиниб в дозах 60 мг/кг/сутки (примерно 3/4 максимальной терапевтической дозы 800 мг/сутки, в пересчете на площадь поверхности тела человека), отмечалось уменьшение массы семенников с придатками и снижение подвижности сперматозоидов, чего не наблюдалось у животных, получавших препарат в дозе 20 мг/кг/сутки. Влияния иматиниба на фертильность самцов и самок крыс выявлено не было.
Беременность. Категория действия иматиниба на плод по FDA - D (имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск). Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах >100 мг/кг (примерно эквивалентно дозе 800 мг/сутки). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/ уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах >45 мг/кг (1/2 дозы 800 мг/сутки) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0-й - 4-й день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (1/3 дозы 800 мг/сутки) они не наблюдались.
Самки и самцы крыс получали иматиниба мезилат в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем животные не получали иматиниб на протяжении 2 месяцев. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.
ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Material safety data sheet. East Hanover, NJ; 15 January 2003.
2. Cohen M.H., Williams G., et al. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia. // Clinical Cancer Research. – 2002. – V. 8. – P. 935 – 942.
3. Choudhury H.R, Sheikh N.A., Bancroft G.J., Katz D.R. and DeSouza J.B. Early nonspecific immune responses and immunity to blood-stage nonlethal Plasmodium yoelii malaria. // Infect. Immun. – 2000. – V. 68. – P.6127 – 6132.
4. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. East Hanover, NJ; 2009.
5. Goodin S. Oral chemotherapeutic agents: understanding mechanisms of action and drug interactions. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2007. – V. 64. – P. 15 - 24.