girniy.ru 1

СЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА – НОВЫЙ ЭТАП В ТЕРАПИИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


Р.А.Евсегнеев



Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск


Прогресс, проделанный за последние 15-20 лет в области лечения психических расстройств в целом весьма и весьма значителен. За этот короткий срок появились и вошли в практику целый ряд принципиально новых препаратов и целых классов лекарственных средств, которые значительно расширили возможности врача в лечении многих широко распространенных психических нарушений – в частности, расстройств настроения, шизофрении, тревожных и связанных со стрессом расстройств, деменций пожилого возраста, эпилепсии и других. Важно отметить и то, что за эти годы также существенно расширилось использование современных психотропных средств и в соматической медицине.

Одним из наиболее важных событий в данной области стало создание и внедрение в медицинскую практику в конце 80-х годов нового класса препаратов-антидепрессантов – так называемых селективных блокаторов (ингибиторов) обратного захвата (реаптейка) серотонина, для обозначения которых в литературе на русском языке прижились аббревиатуры СИРС и СИОЗС, а на английском - SSRIs от Selective Serotonine (5-hydroxytryptamine,

5-HT) Reuptake Inhibitors.

Серотонин (5-НТ) был выделен, химически изучен и получил свое название еще в начале 50-х годов прошлого века. Первые предположения о его существенной роли при психических заболеваниях также были сделаны очень давно и основывались вначале на факте сходства его химической структуры с молекулой диэтиламида лизергиновой кислоты – ЛСД, как известно, вызывающей у человека психические расстройства. Именно структурное сходство серотонина и ЛСД натолкнуло исследователей на мысль о том, что психические расстройства при приеме ЛСД вызываются ее воздействием на активность серотонина в головном мозге. Это, в свою очередь, привело к формированию представлений о 5-НТ как о центральном нейромедиаторе (нейротрансмиттере) и предположения о том, что нарушения в его обмене лежат в основе многих психических расстройств .


В 70-е годы эти взгляды легли в основу широко известной моноаминовой гипотезы патогенеза депрессии, согласно которой ее возникновение вызвано недостаточностью серотонина и/или норадреналина и их метаболитов в лимбической области мозга. Несмотря на то, что позднее накопился целый ряд фактов в пользу того, что данная гипотеза является несколько упрощенной, она «действует» и по сегодняшний день и хорошо объясняет механизм действия большинства антидепрессантов .

Позднее была установлена роль нарушений метаболизма серотонина в головном мозге при целом ряде других психических расстройств и состояний - патологической тревоге, нервной анорексии и булимии, агрессии, хронической боли, соматоформных расстройствах, зависимости от психоактивных веществ, мигрени и других.

Как известно, серотонин образуется в организме из аминокислоты триптофана, получаемого с пищей. Он играет важную роль в регуляции эмоционального состояния, инстинктов, сна-бодрствования, пищевого поведения, агрессии и др. После выделения в синаптическую щель он подвергается обратному захвату, а затем окислительному дезаминированию.

Начиная с 1981 г. по настоящее время в головном мозге были обнаружены и выделены по крайней мере 10 подтипов серотониновых рецепторов – 5-НТ,

5-HT 1B , 5-НТ 1D , 5-НТ 2A , 5-НТ 2B , 5-НТ 2C , 5-НТ 3A , 5-НТ 3B , 5-НТ 4 , 5-НТ 5, изучено их распределение в различных отделах мозга, процессы взаимодействия лекарств и нейромедиаторов с которыми в основном и обуславливают психотропные эффекты лекарств. Наиболее важными в плане взаимодействия с антидепрессантами и серотонином являются, вероятно, рецепторы подтипов 5-НТ и 5-НТ 2A.


Основной областью изучения серотонина в мозге, конечно же, была и остается депрессия – расстройство, которым страдает в любой момент времени примерно 5% населения Земли. Появление в середине 50-х годов трициклических антидепрессантов (ТАД) стало огромным прорывом в лечении этого расстройства, поскольку позволило добиваться эффекта примерно у 70% пациентов. В то же время более чем 30-летний использования ТАД при всей выраженности их антидепрессивного эффекта обнаружил и ряд их существенных недостатков и слабых сторон, а именно:


  • высокую частоту холинолитических побочных эффектов, в том числе довольно серьезных (кардиотоксичность, нарушения сердечного ритма, задержки мочи и др.); их наличие нередко приводит к тому, что пациент вскоре после улучшения состояния прекращает прием препарата, хотя это совершенно необходимо;

  • низкий терапевтический индекс, то есть относительно небольшую разницу между терапевтической и летальной дозой – однократный прием уже 2-недельной дозы препарата представлять серьезную опасность для жизни пациента и может быть летальным; это тем более опасно в связи с высокой частотой суицидальных тенденций у больных депрессией;

  • большинство ТАД не могут быть назначены в средней терапевтической дозе с первого дня лечения, для ее достижения требуется обычно 4-5 и более дней приема.

Все эти обстоятельства обусловили поиск новых лекарств-антидепрессантов, которые были бы свободны от перечисленных недостатков – ими и стали препараты группы СИРС.

Появление их еще в середине 60-х годов предвидели два выдающихся исследователя этой области – психиатр Paul Kielholz из Швейцарии и биохимик Arvid Carlsson из Швеции, в последующем Нобелевский лауреат. Они заметили, что антидепрессанты, повышающие двигательную активность больного депрессией воздействуют в основном на обратный захват катехоламинов (норадреналина) – поэтому можно думать, что препараты, воздействующие на остальные симптомы депрессии (настроение, инстинкты, чувство удовольствия и др.) должны действовать путем воздействия на серотониновую систему.


Еще одним дополнительным стимулом, ускорившим появление препаратов группы СИРС явилась неудовлетворенность психиатров 80-х годов результатами лечения тревожных расстройств с использованием бензодиазепинов, что сопровождалось нередким формированием у пациентов лекарственной зависимости; это привлекло внимание широкой публики и было предметом широкого общественного обсуждения, в частности, в Англии .

Работы по созданию препаратов группы СИРС велись со средины 70-х годов и завершились успехом лишь к концу 80-х. Первым из них вошел в клиническую практику препарат флуоксетин (прозак) фирмы Eli Lilly, использование которого в качестве антидепрессанта началось в 1988 г. В последующем (в конце 80-х – первой половине 90-х г.г.) были созданы и стали использоваться еще ряд препаратов этой группы – флувоксамин (феварин), сертралин (золофт), пароксетин (паксил), циталопрам (ципрамил).

Рассмотрим особенности препаратов этой группы на примере наиболее широко применяемого и изученного из них – флуоксетина, тем более, что он в настоящее время производится многими фармацевтическими компаниями, зарегистрирован в Республике Беларусь и вполне доступен для врачей и потребителей нашей страны, в частности, под названием флуоксикар фирмы Pharmacare.

К 1997 г. терапию флуоксетином прошли более 20 млн. пациентов. В целом ряде стран, в частности, в США он на протяжении десятилетия был самым часто назначаемым антидепрессантом.

Наш собственный опыт применения данного препарата включает 36 больных депрессией, паническим и обсессивно-компульсивным расстройством.


Селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина СИОЗС


Selective Serotonine Reuptake Inhibitors- SSRIs



Причины
создания:

  • моноаминовая гипотеза патогенеза депрессий (А.Карлссон, П.Кильхольц)





  • установление роли обмена серотонина

(5-НТ) в психической жизни человека:

регуляция влечений, чувства удовольствия,

сексуального и пищевого поведения,

тревоги, боли, сна-бодрствования


  • установление роли серотонина при психических нарушениях: депрессии, патологической тревоге, соматоформных расстройствах, нервной анорексии, булимии, хронической боли, зависимостях




  • недостатки, обнаружившиеся при 25-летнем опыте использования трициклических антидепрессантов (ТЦА)



Сильные стороны

трициклических антидепрессантов


* высокая лечебная эффективность

(при депрессии - примерно в 70-75%)


* доступность и относительно низкая цена


Их недостатки


  • холинолитические побочные эффекты, в том числе опасные: кардиотоксичность, нарушения ритма сердца, задержка мочи, делирий, сухость во рту, запоры, тремор, снижение остроты зрения и т.д. блокада мускариновых рецепторов




  • побочные эффекты в виде сонливости и заторможенности, гипотензии, усиления аппетита и повышение весаблокада гистаминовых рецепторов




  • снижение качества жизни; non-compliance




  • низкий терапевтический индекс – т.е. разницу между лечебной и смертельной дозой, для суицида достаточно 2-недельной дозы; высокая частота суицидов (25-50 на 1 млн.выписок)




  • большинство их не может сразу быть назначено в лечебной дозе – требуется 5-7 дней подъема


Случаи, где применение ТЦА затруднено или ограничено


  • пациенты пожилого возраста, особенно мужчины




  • наличие сопутствующих соматических заболеваний – нарушений сердечного ритма и проводимости, стенокардии, инфаркта миокарда, аденомы простаты, глаукомы, диабета и др.




  • высокий риск суицида




  • амбулаторное лечение пациентов с активным и напряженным стилем жизни




  • наличие у пациента высоких требований к качеству жизни




  • случаи, где применение ТЦА в прошлом сопровождалось выраженными побочными эффектами или не дало результата



Отличия механизмов действия

СИОЗС и ТЦА


  • ТЦА - блокируют обратный захват пресинаптической мембраной нейронов как серотонина, так и норадреналина


СИОЗС – только серотонина


  • ТЦА блокируют рецепторы

постсинаптической мембраны нейронов,

чем и обусловлены их побочные эффекты:

мускариновые холинолитические

гистаминовые седация,сонливость,вес

альфа-1-адренорецепторы гипотония,

головокружение, обмороки, тахикардия


СИОЗС все эти типы рецепторов

не блокируют


СИОЗС: препараты (история)


  1. Зимелидин – 1971 г.

  2. Индалпин – 1978 г.

В настоящее время не используются

  1. Флувоксамин – 1984 г.


  2. Флуоксетин (прозак) – 1988 г.

  3. Сертралин (золофт) – 1990 г.

  4. Пароксетин – 1991 г.

  5. Циталопрам – 1992 г.


Зарегистрированы и доступны

в Республике Беларусь:


Флувоксамин, Флуоксетин, Сертралин


СИОЗС: препараты


Флуоксетин (прозак и др.)


Капсулы по 20 мг, капсулы и табл.по 10 мг

Дозы: от 20 мг до 60-80 мг в сутки

Период полувыведения (Т½): 2-3 суток

Особенности:

- активирующий, стимулирующий эффект

- очень длительный Т½, поэтому возможен

один прием в сутки

- способен усиливать тревогу и вызывать

инверсию фазы при биполярном

аффективном расстройстве


Флувоксамин (феварин и др.)


Таблетки по 50 и 100 мг

Дозы: от 50-100 до 250-300 мг в сутки

Период полувыведения: 15-20 часов

Особенности:

- седативный и противотревожный эффект

- используется лишь при неглубоких

депрессиях

- дозы выше 100 мг в сутки – в 2 приема

- изредка возможно гепатотоксическое

действие (контроль ферментов печени) и

возникновение судорог


Сертралин (золофт и др.)


Таблетки и капсулы по 50 и 100 мг

Дозы: начальная – 50 мг, средняя -100 мг

максимальная – 200 мг в сутки;

дозу повышают по 50 мг 1 раз в

неделю, снижают в том же темпе

Период полувыведения24 часа



Особенности:


- противотревожный и легкий

стимулирующий эффект


- отсутствие седативного действия


- хорошая переносимость у пожилых


- более высокое качество жизни при

амбулаторном лечении


- назначается один раз в сутки утром

во время еды или сразу после еды


СИОЗС: побочные эффекты

служат причиной отмены препарата

лишь в 10-15% случаев

Частые – «серотониновый синдром»

Желудочно-кишечные расстройства, обусловленные избытком серотонина в стенке кишечника: тошнота, рвота, боль в животе, понос, метеоризм


Менее частые

Головная боль, головокружение, раздражительность, затруднение засыпания, усиление тревоги, гипомания (флуоксетин), повышение температуры тела, повышение мышечного тонуса, тремор, акатизия


Редкие и крайне редкие

Потливость, кожная сыпь, снижение аппетита и веса, гипогликемия у больных сахарным диабетом, сексуальные нарушения – снижение либидо, задержка эйякуляции, аноргазмия, сухость во рту и запоры (пароксетин), гепатотоксичность (флувоксамин)


Лечение: снижение дозы или отмена препарата, дезинтоксикация, бета-блокатор.


СИОЗС: лекарственные взаимодействия


- Недопустимо совместное применение с ИМАО


- СИОЗС при одновременном применении в 5-10 раз повышают концентрацию и побочные эффекты ТЦА, поэтому такое сочетание возможно только при резистентных случаях, в условиях стационара и требует большой осторожности


- СИОЗС при одновременном применении утяжеляют экстрапирамидные эффекты нейролептиков

- При добавлении к СИОЗС препаратов лития возрастает вероятность развития серотонинового синдрома, поэтому доза лития должна быть низкой (300-450 мг)



- Риск серотонинового синдрома возрастает при совместном применении с СИОЗС диазепама, альпразолама, ТЦА (особенно кломипрамина), алкоголя, триптофана, фенфлурамина


- СИОЗС замедляют выделение лития, карбамазепина и вальпроатов


- СИОЗС усиливают действие принимаемых внутрь антикоагулянтов (опасность кровотечения)


СИОЗС: показания к применению


* Депрессивные эпизоды различной глубины, за исключением наиболее тяжелых случаев с нарушением витальных функций, требующих госпитализации и парентерального введения препарата


* Депрессии, где применение ТЦА не дало результата или вызвало значительные побочные эффекты


* Долечевание и длительное поддерживающее (противорецидивное) лечение рекуррентного депрессивного расстройства


* Вторичные (соматогенные) депрессии – при инфаркте миокарда, ИБС, опухолях, эндокринных нарушениях и т.д.

* Дистимия (препараты первого выбора)


Другие – недепрессивные расстройства:


* Обсессивно-компульсивное расстройство

(препараты первого выбора)

* Паническое расстройство – в части

случаев, особенно при его сочетании с

депрессией


* Генерализованное тревожное расстройство


* Социальные фобии


* Нервная анорексия и булимия (препараты

первого выбора)


* Синдром предменструального напряжения

(СПМН) (препараты первого выбора)


* Соматоформные расстройства


* Хроническое соматоформное болевое

расстройство


* Патологическая склонность к азартным

играм и другие нелекарственные

зависимости


* Вспышки агрессивности и др.


СИОЗС: у каких больных применять?


* Если ТЦА не давали эффекта в прежних приступах депрессии или по каким-либо иным причинам скомпрометированы в глазах пациента


* Если ТЦА за 6-8 недель не дали эффекта в данном приступе болезни


* Если ТЦА хотя и эффективны, но плохо переносятся и дают серьезные побочные эффекты


* Для поддерживающего лечения РДР молодого и среднего возраста – социально благополучных, с высокими доходами, много работающих и вынужденных вести активный образ жизни


* В случаях, где пациент соглашается на поддерживающее лечение только при условии сохранения высокого качества жизни


* У пожилых пациентов с соматической патологией – особенно аденомой и нарушениями ритма сердца


* При наличии высокого риска суицида и трудности контроля за приемом лекарств


* СИОЗС – препараты первого выбора при ОКР, дистимии, соматогенных депрессиях, СПМН, нервной анорексии и булимии


СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !

СИОЗС: относительная токсичность антидепрессантов при передозировке с целью суицида - количество смертей на 1 млн. выписок препарата (данные по Великобритании за период 1985-1990 г.г.)

(цит. по B.E.Leonard, 1997)


ТЦА и другие циклические


Амитриптилин – 46,5

Нортриптилин - 39,2

Мапротилин - 37,6

Доксепин - 31,3

Имипрамин - 28,4

Кломипрамин - 11,1

Тразодон - 13,6

Миансерин - 5,6



СИОЗС


Флуоксетин - 0,0

Флувоксамин - 6,4