girniy.ru 1


Средства, влияющие на свертывающую систему крови.

Система гемостаза состоит из 4 основных компонентов:

1) свертывающая система крови, представленная 12 факторами (коагуляционное звено);

фактор I - фибриноген, гликопротеид, один из самых крупных белков плазмы, м.м. 340 000, длина молекулы 46 нм (для сравнения молекула Ig G имеет длину 20 нм);

фактор II - протромбин, фактор III - тканевой тромбопластин, белково-липидный комплекс, содержится в мембранах эндотелия, гл/м клетках сосудов, в моноцитах; фактор IV - ионы кальция, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII - сериновые протеазы, циркулирующие в крови в виде зимогенов; фактор XIII - фибрин-стабилизирующий фактор.

2) тромбоцитарное звено;

3) антикоагулянтная система, включает: вещества, продуцируемые эндотелием – простациклин и оксид азота (ингибиторы тромбоцитов и вазорелаксанты), гепарин, который синтезируется и депонируется в тучных клетках; белки, образующиеся в печени, – ингибитор протеиназ антитромбин III, протеин С (С-реактивный белок, С-пептид), протеин S. Протеин С – фермент, расщепляющий активированные V, VIII и IX факторы; циркулирует в неактивном виде. Протеин S служит кофактором реакций, катализируемых протеином С.

4) система фибринолиза: плазминоген и его эндогенные активаторы - тканевой активатор плазминогена (t-PA) и урокиназа (u-PA), калликреин.

Некоторые механизмы тромбообразования:

При повреждении тромбоциты связываются с фактором Виллебрандта, с помощью тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов (GP Ib). Связь с фибриногеном является мишенью для многих антиагрегантгых средств. Тромбоциты активируются через IIa→высвобождается АДФ, серотонина→стимуляция агрегации тромбоцитов:

  1. АДФ – Р2У-рецептор – gi – торможение АЦ- снижение цАМФ – снижение активности РКА (активация тромбоцитов). (При активации ПКА- фосфорилирование Са++ каналов и снижение Са++ в клетке – инактивация тромбоцитов).


  2. АДФ- Р2У1рец.(gq) – активация ФЛ-С – ИЗФ - повышение Ca2+ в тромбоцитах

  3. ТхА2 + ТхА2рец (gq) – активация ФЛ-С – ИФ3 - повышение Ca2+ в тромбоцитах →повышается активность ПКС → повышается активность ФЛА2 → 1) образуется арахидоновая кислота → посредством ЦОГ превращается в PG G2/H2 → посредством Tx-синтазы превращается в TxA2 → аутоактивация; 2) активация экспрессии GPIIb/IIIa.- взаимодействие с фибриногеном → агрегация тромбоцитов.




Классификация фармакологических веществ, влияющие на систему гемостаза.

  • I группа. активирующие процессы свёртывания крови (прокоагулянты): А. Препараты витамина К (викасол, фитоменадион). В. Препараты, применяемые при тромбоцитопенических состояниях. С. Препараты VIII и IX свертывающих факторов.

  • II группа. ингибирующие систему свёртывания крови (антикоагулянты). По механизму действия выделяют антикоагулянты прямого и непрямого типа действия. К антикоагулянтам прямого действия относятся: гепарин (нефракционированный гепарин, НФГ); низкомолекулярные гепарины (НМГ) – эноксапарин, надропарин, дальтепарин; гирудин, цитрат натрия и ЭДТА. Антикоагулянты непрямого типа действия включают производные кумарина: варфарин, дикумарин, неодикумарин.

  • III группа. активирующие фибринолиз (фибринолитические средства): препараты стрептокиназа и урокиназа, тканевой активатор плазминогена - альтеплаза.

  • IV группа. Антифибринолитические: аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота (ПАМБА), трансекзамовая кислота, апротинин - по механизму действия конкурентные ингибиторы активаторов плазминогена.

  • V группа. Антитромбоцитарные вещества, угнетающие активность тромбоцитов.

ПРОКОАГУЛЯНТЫ

– назначают при недостаточной активности гемостаза, которая вызвана снижением количества свертывающих факторов - Врожденный дефицит VIII и IX–причина гемофилии А и В - только заместительная терапия.

Значительно чаще встречается приобретенная недостаточность гемостаза, обусловленная дефицитом витамина К. Природные витамины К жирорастворимые, поэтому для их всасывания необходима желчь. Прокоагулянты назначают при патологических состояниях, обусловленных дефицитом витамина К: после обширных резекций кишечника; при нарушении поступления желчи в кишечник (обструктивной желтухе); у недоношенных детей.

Витамин К необходим для образования в печени II,VII,IX,X свертывающих факторов. Витамин К выступает кофактором реакции карбоксилирования глутаминовых остатков, неактивные предшественники приобретают биологическую активность в результате преобразования остатков глутаминовой кислоты в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту. Это придает факторам свертывания способность связывать ионы кальция и, при необходимости, образовывать Са-мостики с отрицательно заряженными фосфолипидами на поверхности тромбоцитов.

Препарат фитоменадион (витамин К1) выпускается в инъекционной форме, препарат викасол табл. 15 мг , р-р 10мг/мл 1 и 2 мл (амп) в/м водорастворимый синтетический аналогом витамина К. СД 13-30 мг, ВСД 60мг п/о.

Антикоагулянты.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ


  • непрямого типа действия (или п/о антикоагулянты).

Эффект - через 24 часа, полный эффект 4 суток и продолжается - нескольких дней. in vitro они не действуют. варфарин, являются конкурентный антагонист витК. Нарушают синтез в печени протромбина, 7,9 и 10 ФСК и антикоаг. протеинов С и S. При однократном введении ТД варфарина время свертывания ув. до 100 мин, в норме - 5-10 мин (время кровотечения < 4 мин). Табл.2,5 мг. Длит профилактика и лечение венозного тромбоз и ТЭЛА, профилактика тромбоэмболии при ФП, протезы клапанов, вторичная профилактика ИМ. Фениндион (финилин табл.30 мг), аценокумарол (синкумар табл 2 мг). Дозировка по МНО д.б. 2-3.


  • прямого типа действия (инъекционные антикоагулянты).

быстро – длит. несколько часов, парентерально. Эффективны как in vivo, так и in vitro.

  1. Гепарин - природный антикоагулянт, синтезируется в эндотелиоцитах, депонируется в тучных. Самая сильная органическая кислота в организме. По химической природе - мукополисахарид. ММ 13,5кД (около 45 пентасахаридных ед.), концентрация в плазме крови около 1,5 мг/л. Механизм действия гепарина. зависит от находящегося в плазме белка - природного ингибитора сериновых протеиназ - антитромбина III. Антитромбин III связываясь с активированными свертывающими факторами (в частности, с тромбином, IX, XI, XII), образует комплексы, лишенные протеолитической активности. В отсутствие гепарина такие комплексы формируются медленно (в течение 10-30 мин), а в присутствии гепарина для их образования требуется несколько секунд. Гепарин обладает широким спектром биологического действия. Помимо обладает гиполипидемическим, иммунодепрессивным дей-м, вызывает гипогликемию, уменьшение АД, повышает проницаемость капилляров, тромбоцитопения. Длительное лечение (больше 6 месяцев) – остеопороз. ПЭ. связывается с белками плазмы, в т.ч. фактором IV тромбоцитов→инактивирует гепарин, вызывает тромбоцитопению (из-за образования АТ к комплементарному пептиду – IV ф-р)-2-2,5%. необходим контроль – коагуляционные тесты. Антидот – протамина сульфат.
  2. гирудин. - из слюнных желез медицинской пиявки. является прямым ингибитором тромбина. образуется высокоспецифический нековалентный неакт. комплекс. преимущества: 1) действие гирудина не опосредовано эндогенным кофактором. 2) является слабым иммуногеном. Фармакологически инертен: не влияет на клетки крови, плазменные белки и ферменты. Эффективен при недостаточности антитромбина III, может быть также использован при тромбоцитопатиях. Замена Лей на Изолей – лепирудин. Еще один прямой ингибитор тромбина – АТ – агратробан. У всех нет эффекта на Ха.


  3. Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Эноксапарин-Na, Нандропарин Ca - смесь полимеров, с ММ 4,5кД. (ок. 15 пентасах.ед.) места связывания с антитромбином– пентасахаридная последовательность. Преимущества – 1) большая точность дозозав. антикоагулянтного эффекта, 2) лучшая биодоступность при п/к, 3) более продолжительным Т1/2, 4) редко тромбоцитопения. Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови.

  4. Селективный ингибитор Ха фондапаринукс – связывает антитромбин 3 через пентасах.

Используют антикоагулянты для профилактики и терапии венозного тромбоза. ИМ, стенокардия, экстракорпоральном кровообращении

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА.

растворение уже образовавшегося тромба. В норме циркулирующий в крови плазминоген (бета-глобулин, м.м. 143кД) адсорбируется тромбом и подвергается активации, превращаясь в плазмин. Плазмин обладает трипсиноподобной активностью, расщепляет в фибрине пептидные связи, образованные аргинином и лизином.

  1. Стрептокиназа - неферментный белок, экстрагируемый из бета-гемолитического стрептококка, м.м. 47кД. Он образует стабильный комплекс с плазминогеном; который катализирует превращение плазминогена в плазмин путем отщепления небольшого пептида (8000 дальтон). Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 суток). ПЭ - пирогенная и аллергическая реакции.

Препарат стрептокиназы пролонг. дей. - стрептодеказа. (иммобилизованная стрептокиназы на водораств. матрице полисахаридной природы. - эффект 48-72 часа.
  1. Урокиназа - фермент, синтезируется в почках, является физиологическим активатором плазминогена. недостаток стрептокиназы и урокиназы - они активируют плазминоген, который циркулирует в крови, поэтому могут провоцировать повышенную кровоточивость.


  2. Тканевой активатор плазминогена (ТАП), лишенный этого недостатка, получен рекомбинантным методом (высокая цена). ТАП - сериновая протеаза с ММ 72 000 Д, синтезируется эндотелиальными клетками сосудов. В кровяное русло ТАП секретируется в виде одно-цепочечной молекулы (молекулярная масса 70 000 Д), которая превращается в двух-цепочечную под действием плазмина, трипсина, калликреина или фактора Ха свертывающей системы крови. Важным свойством ТАП является его очень высокая избирательность в отношении связанного с фибрином плазминогена, - преимуществ. активация на поверхности фибринового тромба. Альтеплаза, тенектеплаза – нет антигенности, цена.

АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА.

Назначают после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, маточных кровотечениях, передозировке фибринолитических веществ.

  1. аминокапроновая кислота. По хим.- аналог лизина; ингибирует образование плазмина, ингибитор стрептокиназы и урокиназы.

  2. Аминометилбензойная кислота (гумбикс, стиптосолют) в 3 раза превышает активность аминокапроновой кислоты.

  3. Трансэкзамовая кислота (циклокапрон, экзацил, френолиз, угурол) - является ингибитором фибринолиза, который в 10 раз активнее аминокапроновой кислоты.

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ВЕЩЕСТВА.

Применяются антитромбоцитарные средства для профилактики и терапии артериального тромбоза: в постинфарктном периоде, после операций на сердце и сосудах (ангиопластика, аорто-коронарное шунтирование). Основной причиной артериального тромбоза является атеросклеротическая бляшка.

К фармакологическим соединениям, ингибирующим активацию тромбоцитов относятся:

  1. Блокаторы GP IIb/IIIa
  1. синтетические пептиды - содержащие трипептидную последовательность (эптифибатид - интегрилин) – антиагрегант в/в; синтетический циклический гептапептид, имитирующий трипептидную последовательность в молекуле фибриногена, связывающуюся с гликопротеинами IIb/IIIа. Блокада быстро; специфична и обратима (время действия 4-6ч).


  2. моноклональные антитела к интегринам (препарат абциксимаб) действует необратимо, только в/в, действует до 48 часов - применение: профилактика тромбозов при коронароангиопластике. ПЭ - повышенная кровоточивость, образование АТ к себе→тромбоцитопения.

  3. Тирофибан - непептидный ингибитор GP-рецепторов. ПЭ – кровоточивость, тромбоцитопения.

Б. блокаторы рецепторов АДФ (пуриновых )- Р2У12

тиклопидин (тиклид) и клопидогрел (меньше ПЭ, плавикс) - ингибируют экспрессию ГП IIb-IIIа и блокируют его активацию. Пролекарство – метаболиты (цитР450) угнетают агрегацию тромбоцитов за счет необратимого изменения рецепторов к АДФ. Действие препаратов длительно, макс. через 3-7 дней, после отмены 7 дней. ПЭ тиклопидина:20-25% диспепсия; 10% кожные сыпи; нейтропения (2-2,5%); апластическая анемия; более активен (суточная доза 75 мг). ПЭ клопидогрела те же, но вероятность их развития меньше

В. Ингибиторы синтеза Тх2.

  1. ингибиторы ЦОГ, необратимого типа - ацетилсалициловая кислота и обратимые: индометацин, напроксен. Приём 500 мг аспирина приводит к инактивации ЦОГ-1 всех циркулирующих тромбоцитов крови. Поскольку отсутствие ядра не позволяет тромбоцитам ресинтезировать новый фермент, они теряют способность продуцировать эйкозаноиды, и прежде всего ТхА2. Аспирин также угнетает активность ЦОГ эндотелиальных клеток, но они способны регенерировать новый фермент в течение нескольких часов (пул тромбоцитов восстанавливается через 2 суток). Поэтому идеальная терапия аспирином предполагает использование низких доз препарата, при которых ингибируется синтез ТхА2 в тромбоцитах и быстро восстанавливается синтез ПГI2 в эндотелии(75 мг в день).
  2. ингибиторы тромбоксансинтетазы - производное имидазола - дазоксибен, гидроксипростаноевая кислота. Индобуфен ингибирует ЦОГ и Tx-синтазу - повышает относительное количество PGI2 к Tx2 -снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов.


  3. активаторы аденилатциклазы - стабильный аналог простациклина эпопростенол, аденозин. Эпопростенол - PGI2 - только в/в - короткое действие – прим. при экстракорпоральном кровообращении.

  4. дипиридамол блокирует захват аденозина эндотелием и эритроцитами, пролонгирует антиагрегационное действие аденозина. Аденозин обладает антиагрегантным действием (аденозин → α2-рецепторы в тромбоцитах → GS → АЦА →↑цАМФ) + вазорелаксант. + Другой путь повышения уровня цАМФ - подавление активности ФДЭ - цАМФ, к ингибиторам этого фермента относят цилостамин, производные ксантина - пентоксифиллин.




Figure 1. места действия антитромбоцитарных ЛС. NSAID=НПВС; AT=антиромбин; PGI2=prostacyclin; PAR=protease activated receptor; GP=glycoprotein; TxA2=thromboxane A2; PG=prostaglandin; cAMP=cyclic adenosine monophosphate; AMP=adenosine monophosphate; ADP=adenosine diphosphate; IVIG=intravenous immune globulin; FcãRIIa=human Fc gamma receptor IIa; 5HT2=serotonin; PGG2=prostaglandin G2; PGH2=prostaglandin H2; AA=arachiodonic acid.



Figure 2. Pathogenesis of arterial thrombosis. Events occurring after endothelial injury or disruption. vWf=von Willebrand factor;